專家共識 | 子宮頸低級別鱗狀上皮內病變管理的中國專家共識

文章來源：中國婦產科臨床雜志 2022 年 7 月 第 23 卷 第 4 期，轉載請標注來源。2022-08-09

執(zhí)筆者：畢蕙  李明珠  趙超  趙昀  尤志學  耿力  李靜然  叢青  李雙  隋龍  魏麗惠

子宮頸低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）多為人乳頭瘤病毒（HPV）一過性感染引起臨床及病理形態(tài)學改變的一種鱗狀上皮內病變，有較高的逆轉率，合并或進展到浸潤癌的風險極低。中國優(yōu)生科學協會陰道鏡和宮頸病理學分會（CSCCP）專家組結合國內外最新進展和中國國情，制定了本共識。共識中闡釋了子宮頸低級別鱗狀上皮內病變的概念、轉歸、陰道鏡評估的意義、管理流程等相關問題。規(guī)范子宮頸低級別鱗狀上皮內病變的管理，以指導臨床實踐，并避免對其過度干預及診斷中高級別上皮內病變的漏診。

低級別鱗狀上皮內病變；子宮頸；管理

      子宮頸上皮內病變分類依據《第 5 版 WHO 女性生殖器官腫瘤分類》[1]，繼續(xù)沿用 2014 年第 4 版 WHO 分類中鱗狀上皮內病變的兩級分類，即低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL），包括子宮頸上皮 內瘤變 1 級（cervical intraepithelial neoplasia, CIN 1）；高級別鱗狀上皮內病變（high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL），包括子宮頸上皮內瘤變 2 級或 3 級（CIN2, CIN3）。

      目前，臨床中對 HSIL（CIN2, CIN3）的管理已達成共識 [2]，但對 LSIL 的管理和規(guī)范還存在不足，一方面對于子宮頸癌篩查異常并經過陰道鏡活檢病理學診斷為 LSIL 者，如何避免 HSIL 漏診；另一方面如何評估其進展到 HSIL 的風險，避免 LSIL 的過度干預，需要進一步明確。本共識主要針對組織病理學診斷的 LSIL，子宮頸細胞學結果為低級別鱗狀上皮內病變的管理不在此共識討論范圍內。

一、子宮頸低級別鱗狀上皮內病變的概念和轉歸

      約超過 80% 的組織病理學診斷的 LSIL 是由高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染所致，但多為一過性感染，而外生性的 LSIL（生殖器疣）主要由低危型 HPV 感染所致 [1]。LSIL組織學表現為病變區(qū)域上皮的上 2/3 層為分化成熟的上皮成分，其間?？梢娪?HPV 感染所導致的挖空細胞，表現為細胞核增大，核周出現空暈。大部分 LSIL/CIN1 對 p16 呈現陰性或是點狀及小灶狀陽性表達，約 1/3 的 LSIL/CIN1 可以呈現p16 的陽性，但這并不代表其為 HSIL，其意義尚待研究。

      我國一項針對 487 例女性 LSIL 的前瞻性研究顯示，應用細胞學和 HPV 聯合篩查，定期隨訪 4~6 年。在 1、3 和4 年時逆轉為正常者分別為 52.57%、84.41% 和 88.71%，進展為 HSIL 者分別為 1.65%、4.05% 和 4.11%，其中 HR-HPV持續(xù)陽性者第 4 年進展到 HSIL 高達 18.9%，HPV 持續(xù)陰性者僅為 2.5%[3]。另一項對 818 名病理診斷 CIN1 長達 11 年的隊列研究顯示，隨訪 1、2、6 年，約 80% 的 CIN1 自然逆轉，進展為 CIN2 及以上病變（CIN2+ ）分別是 3.7%、8.5% 和12.2%；其中基線為 HR-HPV 陽性者隨訪期間 CIN2+ 的發(fā)生率分別為 4.8%、10.7%、16.9%，分別是 HR-HPV 陰性者的 2.7 倍、2.9 倍、12.0 倍 [4]。提示組織學診斷的 LSIL 有較高的逆轉率，進展為 CIN2+ 者與 HR-HPV 持續(xù)感染相關，也說明對 LSIL 可以隨訪觀察，但需要更精細化的管理。

二、子宮頸低級別鱗狀上皮內病變的陰道鏡檢查

      由于陰道鏡檢查存在主觀性及缺乏精確性 [5]，對子宮頸癌篩查異常者，盡管陰道鏡下活檢病理為 LSIL 者，仍有 10%HSIL 漏診可能 [6]。國內研究發(fā)現，陰道鏡表現為低級別印象時，檢出 HSIL 達 27.3%~29.9%[7-8]。國外研究也提示，對細胞學未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞 （ASC-US）/LSIL 轉診陰道鏡檢查，在陰道鏡為低級別印象者中可檢出 9.9% 的 CIN2+[9]，另一項 Meta 分析顯示，陰道鏡為低級別印象者根據篩查風險的不同，CIN2+ 的總體風險為 11%~69%[10]。細胞學篩查≥ 不除外高級別鱗狀上皮內病變的不典型鱗狀上皮細胞（ASC-H）及 HPV16/18是 CIN2+ 的獨立預測因子 [11]。為防止 CIN2+ 的漏診，陰道鏡檢查時需要注意以下問題：

      1. 陰道鏡評估：2011 年國際子宮頸病理和陰道鏡聯盟（IFCPC） 提 出 依 據 新 鱗 柱 交 接 部（squamo-columnar junction, SCJ）及其可見性將轉化區(qū)（transformation zone, TZ）分為 TZ1，TZ2 及 TZ3 三種類型 [12]。研究顯示，TZ1、 TZ2 和 TZ3 對 于 CIN2+ 檢 出 的 準 確 率 分 別 為 92.2%、90.5% 和 76.5%[13]。另外，當陰道鏡為低級別印象及 TZ3 型時，CIN2，CIN3 的漏診率（52.6%, 31.6%）高于 TZ1/2 型（27.5%, 18.8%）[14]。由此可見，TZ3 型者 HSIL 漏診風險增高，故對于 TZ3 更需要關注。

      2. 陰道鏡活檢：我國專家認為陰道鏡的操作應基于篩查風險及陰道鏡印象 [2, 11, 15]：① 篩查低級別異常的低風險女性，包括細胞學無 HSIL、ASC-H 和不典型腺細胞（AGC），且 HPV16/18 陰性、陰道鏡印象完全正常（無醋白、化生或其他異常，且 SCJ 完全可見），不建議行無目標的活檢；② 建議針對所有不連續(xù)醋白區(qū)域（化生或更高級別病變）進行 2~4 塊的多點定位活檢，以提高對CIN2+ 的檢出 [16-17]；③ 篩查高級別異常者（細胞學 HSIL、ASC-H、AGC 及 HPV16/18 陽性），建議多點活檢并酌情進行子宮頸管搔刮術（endocervical curettage, ECC）。

      3. 子宮頸管搔刮術：ECC 可提高 CIN2+ 的檢出，但并非所有陰道鏡被檢者均需行 ECC[18-19]。Gage 等 [20] 對13 115 例陰道鏡檢查女性常規(guī)行 ECC，僅在 1.01% 女性中檢出 CIN2+。因此，建議有以下情況者行 ECC：① 轉化區(qū)類型為 TZ3；② 細胞學異常但宮頸陰道部未見相應級別病變者。對于存在高危因素者（年齡≥45 歲，細胞學ASC-H、HSIL、AGC 及 HPV16/18 陽性）[21-22] 應更給予重視。

三、子宮頸低級別鱗狀上皮內病變的管理

      組織病理學診斷 LSIL 的管理原則：原則上無需治療， 進行臨床觀察。對于可能存在 HSIL 風險的 LSIL 的處理應慎重，應根據陰道鏡前的細胞學篩查結果進行分層管理 （圖 1）。凱撒（KPNC）研究表明，在陰道鏡活檢診斷為正常和≤CIN1 的女性中，潛在的 CIN3+ 風險與之前細胞學篩查結果有關 [23]。我國學者研究也顯示 [24]，根據先前細胞學的嚴重程度決定選擇隨訪或進一步干預。

      1. 細胞學 ASC-US、LSIL 經組織病理學診斷的 LSIL 者處理原則：陰道鏡檢查轉化區(qū)完全可見者，無需治療，臨床隨訪；陰道鏡檢查轉化區(qū)不完全可見時應進一步評價、 明確子宮頸管內有無 HSIL。Katki 等 [25] 對于陰道鏡未見異常者或活檢病理為 CIN1 者隨訪的發(fā)現，ASC-US/HPV 陽性、LSIL 者 5 年 累 計 CIN2+ 檢 出 為 10%。Ciavattini 等 [26] 對434 例組織病理學診斷的 LSIL 進行 5 年隨訪提示，細胞學 LSIL 進展為 HSIL 的風險僅為 4.8%，故對細胞學 ASC-US、 LSIL 經組織學診斷的 LSIL，建議臨床隨訪。

      2. 細胞學為 ASC-H、HSIL 經組織學診斷的 LSIL 者處理原則：① 復核細胞學、組織病理學和陰道鏡檢查，建議按照復查修訂后的診斷進行管理；② 對陰道鏡檢查 SCJ 和病變的上界完全可見，如果 ECC 后組織病理學＜CIN2，可行 6~12 個月隨訪 [15]；③ 對細胞學 HSIL 者，可行診斷性宮頸錐切術。研究表明，基于細胞學 HSIL 和 ASC-H，組織學 LSIL 者 1 年 CIN3+ 風險分別為 3.9% 和 1.4%[27]，因此， 對細胞學 HSIL 的管理應比對 ASC-H 管理更積極 [11]。對于細胞學 ASC-H，除了復核細胞學、組織學或陰道鏡以及滿足隨訪條件者進行隨訪觀察外，不建議首選子宮頸診斷性錐切術。在隨訪過程中，細胞學或 HR-HPV 任何一項檢查異常者建議行陰道鏡檢查；細胞學 HSIL 持續(xù) 1 年或 ASC-H 持續(xù) 2 年者，建議行診斷性錐切術。

      3. 持續(xù) 2 年及以上組織學診斷的 LSIL 的處理原則：首選繼續(xù)觀察，對于存在 CIN2+ 高危因素者可進行診斷性錐切術 [11]?；趯?897 例組織病理學為 LSIL 和 1 193 例 HPV陽性 ASC-US 女性隨訪 2 年后發(fā)現，兩組人群累計 CIN2+檢出率相似（27.6% vs. 26.7%），持續(xù) 2 年 CIN1 發(fā)生 CIN2的風險為 13%[28]。Leung 等 [29] 對 311 例持續(xù)性 LSIL 或持續(xù)HR-HPV 陽性行診斷性錐切術，低危組（HPV16/18 陰性） 和高危組（細胞學高風險或 HPV16/18 陽性）的隱匿性高級別異常檢出率分別為 12% 和 22%。因此，對于 LSIL 持續(xù) 2 年者，除了結合患者意愿，還需要結合是否有高危因素（篩查高危、既往子宮頸治療史，宮頸管不能明確等級的 CIN），決定是否行診斷性錐切術。

      4. 細胞學為 AGC、原位腺癌（AIS）經組織學診斷的LSIL 者處理原則：① 對于細胞學為 AGC-NOS、陰道鏡活檢病理未提示 HSIL 或 AIS 者，在除外子宮內膜病變后，建議在 1 年和 2 年分別進行聯合篩查 , 如有任何異常應轉診陰道鏡。② 對于細胞學為 AGC-FN 及 AIS 的 LSIL 者，建議行診斷性錐切術及術中行殘留頸管 ECC。鑒于 AGC- FN、AIS 提示腺上皮病變或癌變風險更高 [30]，因此，即使活檢病理組織學未發(fā)現 CIN2+ 或 AIS+，也建議進行子宮 頸診斷性錐切術。

四、子宮頸低級別鱗狀上皮內病變的 HPV 疫苗接種

      對于既往感染過 HPV 或子宮頸 LSIL 患者，預防性HPV 疫苗對其相應型別也有較高的保護效力。Falcaro 等 [31] 報道，對于既往感染人群，疫苗組 HPV16/18 相關的 6、12個月持續(xù)感染、LSIL 風險明顯低于未接種疫苗組，且預防既往感染人群 HPV16/18 相關宮頸病變的保護效力為 87%。

     總之，無論是對篩查低級別異常、陰道鏡印象低級別異常者，還是經組織病理學診斷的低級別異常者均有遺漏HSIL 的風險，在管理時均應充分評估其可能存在的 HSIL風險，避免過度管理或管理不足。

參考文獻略

文章來源：中國婦產科臨床雜志 2022 年 7 月 第 23 卷 第 4 期，轉載請標注來源。